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Archivo de la Categoría “CMC”

ResearchBlogging.orgEn nuestro ADN tenemos algo más de 20.000 genes. Es nuestro genoma. Que se reparte en 24 cromosomas diferentes cuya longitud oscila entre 50 y 250 millones de pares de bases (50.000-250.000 Kpb). En realidad, 23 parejas; y en cada una de ellas, uno de papá y otro de mamá.

Dentro de los cromosomas hay genes (y muchas otras cosas, porque los genes son solo un 2% de esos millones de paras de bases). Los genes no son otra cosa que instrucciones para montar proteínas. Lo hacen gracias al código genético, que asigna un aminoácido a cada triplete en la secuencia de bases del gen. Y también gracias a las moléculas que intervienen para que el código genético sea una realidad (ARN polimerasa, espliceosoma, ARNm, ribosoma, ARNt, aminoacil-ARNt-sintetasa).

Pero… Pero tenemos algo más de 20.000 genes, como ya te dije. Sin embargo fabricamos más de 100.000 proteínas diferentes.

¿Cómo hacemos para lograrlo?  :-o

Pues no es difícil, la verdad. Con el splicing. O sea, con el corte y empalme alternativo del ARN. Caaaaalma. Ya verás que es más fácil la idea que esos nombres, que el vocabulario que dice quién hace qué.

Resulta que el ADN hace copias de los genes. Pero en ARN. El ADN no sale del núcleo. Jamás. Y esas copias, antes de llegar a ser leídas, sufren un proceso por el cual pierden unos trozos, llamados intrones. Y quedan otros, llamados exones. Los intrones están intercalados entre los exones. De ahí lo de corte y empalme. Pero si unas veces quitas unos intrones y otras veces quitas otros puedes sacar dos versiones diferentes del mismo ARN. De ese modo logramos variantes de una proteína. Isoformas las llaman.

Tú podrías pensar que para qué queremos esto. Y sería una pregunta muy lógica. Con varias respuestas. Y una de ellas es relativamente sencilla. Porque las condiciones fisicoquímicas en, digamos el corazón, no son las mismas que en, digamos los riñones. Por tanto no viene mal tener preparadas unas variantes (isoformas) de una proteína que funcionen bien el corazón y otras que hagan lo propio en los riñones.

Pero, además, las isoformas pueden tener características diferentes. Te cuento el caso de una que me ha llamado la atención: la piruvato quinasa. Es un enzima importante, que cataliza el último paso de la glucólisis. La glucólisis es una ruta metabólica muy antigua (existe desde antes de que el planeta tuviera oxígeno en su atmósfera) que produce energía (poca) a partir de la glucosa y sin necesidad de oxígeno. Cuando hay oxígeno se logra mucho más rendimiento pero cuando no (anaerobiosis se llama eso), la glucólisis es la única manera de producir energía (p.ej., al realizar un ejercicio intenso en un tiempo breve). Pero esa es solo una de las facetas de este enzima. Resulta que tiene dos isoformas: PKM1 y PKM2. La habitual es PKM1; PKM2 se expresa, sobre todo, en época fetal y poco a poco va siendo sustituida por la PKM1. La diferencia es que PKM2 quita un exón (el 9) que sí aparece en PKM1 e incluye otro (el 10) que no está en PKM1 (que codifica para una región a la que se le puede añadir un marcador, un grupo acetilo, que hace que altere su forma y, lógicamente, modifica su función.). Y eso cambia muchas cosas. Tantas que PKM2 es un enzima que se expresa en células cancerígenas de muy diversos tipos; mientras que PKM1 no lo hace o lo hace poco. De hecho, los análisis de sangre que revelan concentraciones anormalmente elevadas de PKM2 son elementos diagnósticos para varios tipos de cánceres. Porque la piruvato quinasa puede actuar también, además de en la glucólisis, catalizando reacciones de fosforilación de proteínas en el núcleo. Proteínas que pondrán en marcha determinados genes relacionados con la reproducción celular. Pero solo bajo la forma de PKM2. En cambio, concentraciones elevadas de PKM1 inhiben, no se sabe cómo, el desarrollo del tumor.

Son las dos caras de una molécula. Dos caras en dos isoformas pero también en dos funciones. Una en el citoplasma (glucólisis) y otra en el núcleo (fosforilación de proteínas).

Todo por quitar el exón 9 y poner el exón 10…

McCarthy, Nicola (2013). Nuclear or cytoplasmic? Nature Reviews Cancer DOI: 10.1038/nrc3630
Jill D. Dombrauckas, Bernard D. Santarsiero, & Andrew D. Mesecar (2005). Structural Basis for Tumor Pyruvate Kinase M2 Allosteric Regulation and Catalysis Biochemistry DOI: 10.1021/bi0474923

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La economía es una cien cia limitada. Sirve para lo que sirve, y no sirve para lo que no sirve. El problema es que se está utilizando mal. Como si la economía fuera un sistema de decisiones universal. Y ni lo es ni puede serlo.

Una de las consecuencias más graves es la insostenibilidad que rige el uso de los recursos, con el beneficio como único criterio. Otra de las consecuencias es la desigualdad desatada. Que genera problemas sociales pero también ambientales. Desigualdad que afecta a cuestiones tan básicas como la salud, sin ir más lejos.

Estamos en una crisis que va más allá de lo financiero. Y hay razones que dicen por qué la economía no sirve para salir de ella, razones que atañen a sus insuficiencias como ciencia. O mejor dicho, a sus insuficiencias como tecnología de la decisión.

Que son bien conocidas por los científicos y que se sabe que fueron la causa de la actual crisis.1) Se basa en la eficiencia de Pareto: no empeorar a nadie para mejorar a alguien. Esto, así dicho, tiene buena pinta. Pero la realidad es que la eficiencia de Pareto mantiene distribuciones de Pareto. En la que los ricos no pueden perder para mejorar a los pobres. Esa es la principal consecuencia de esa eficiencia. Por tanto, los datos macroeconómicos no dicen nada del reparto. O mejor dicho, sí dicen. Que va a seguir igual. Que el 80-90% del crecimiento que indica la macroeconomía irá al 10-20% más pudiente. La economía no habla de a quién va el dinero. No de un modo explícito. No en sus ecuaciones. 

Fuente: The 80/20 rule
2) La economía se ocupa de maximizar la producción (para maximizar beneficios), no de mejorar el nivel de vida. Que los datos macroeconómicos mejoren no significa que la gente vaya a vivir mejor. Ni peor. Significa que habrá más productos a la venta. No queda claro si habrá más dinero para adquirirlos ni si serán los productos adecuados para tener una vida más plena y feliz.3) La economía no indica finalidades de los productos no dicen para qué se produce lo que vamos a producir más. Ni para quién. Solo dicen que vamos a producir más, no quién los obtendrá y si los disfrutará quien más los necesita. Los datos de crecimiento macroeconómico no garantizan ninguna equidad o sostenibilidad por sí mismos. Solo garantizan que hoy habrá productos. Pero de mañana no dicen nada. Y de si han llegado a quien más los precisa, tampoco. 

4) La economía no atiende lo que no es monetizable (no tiene valor de cambio) por ser insustituible. Es decir, la economía no entiende de lo que no se puede cambiar por dinero. Y hay muchas cosas que no se pueden cambiar por dinero. Porque el dinero es instrumento de cambio. Sirve para comprender cuál es la relación entre peces y libros cuando vas a una tienda. Eso es lo que se llama valor de cambio. Pero ¿qué pasa si algo es insustituible? La economía asume que el valor no es lo mismo que el precio y no le importa. Por lo que esos datos macroeconómicos no nos dicen si estamos perdiendo algo que no podremos recuperar, ni nos indican cómo están evolucionando las relaciones sociales que, a la postre, es lo que importa. Porque la economía no sabe poner precio a un ecosistema o a las relaciones sociales. Y si se dañan pero así se obtiene un beneficio, pues muy bien.

5) La economía, al monetizar mal muchos elementos, no da información de ellos. Y confunde la ausencia de información con valor cero. Así, si hay una crisis en ciernes, no avisa de ella hasta que llega. Y no dicen cómo se abordará. La macroeconomía no está dando suficientes señales de cómo vamos a abordar la triple crisis que nos va a llegar: alimentaria (no disponemos de suelos buenos, que lógicamente ya están ocupados y solo tenemos suelos marginales, de peor calidad, para producir cada vez más comida; ni tecnologías, ya que vivimos de las rentas de la revolución verde, para dar de comer a una población creciente y crecientemente exigente); ambiental (no hace falta comentarla…); energética (fin del petróleo abundante y barato; quizá aún sea abundante, pero no barato; y no están disponibles fuentes de energías que lo puedan suplir por completo, ni lo van a estar en un tiempo). Los datos macroeconómicos no nos dicen si nos estamos preparando suficientemente para eso.

6) La economía no se ocupa de lo abundante, solo de lo escaso. Lo cual quiere decir, aplicado a estos datos macroeconómicos, que vamos a reducir la escasez, pero no a garantizar que los productos sean los adecuados y que lleguen a quien más los necesita. Y también esos datos pueden representar que algo que era abundante ahora es escaso y tenemos que esforzarnos en producirlo. Lo que hace crecer la economía pero disminuir nuestro bienestar. Es curioso que la economía, para crecer, necesita que, primero, haya escasez. Crea los problemas que luego resuelve…

Fuente: Mayra Falcón
7) La economía se preocupa de intercambiar productos por dinero, no de satisfacer a todo el mundo. Por definición la economía deja demanda insatisfecha. Toda la demanda que compraría el producto por debajo del precio. Pero no puede porque por debajo del precio no hay oferta. Lo cual, para artículos que no sean de necesidad, no es un problema. Pero sí lo es para servicios públicos, en los que no puede quedar demanda insatisfecha. 

Fuente: Sala de Inversión
De verdad que me he esforzado en mirar las grietas buscando luz, pero por ellas solo he visto oscuridad. Sobre todo porque creo que la mejoría de los datos macroeconómicos que puedan suceder se deberán a lo que digo en la última frase del último argumento: lo que haga crecer la economía disminuirá nuestro bienestar y la sostenibilidad del planeta. 

Vamos a toda máquina, y con gran eficacia, hacia no se sabe dónde. Porque la economía no lo sabe. No entiende de rumbos, solo de velocidades.

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Efectivamente, nuestra vida está hecha de riesgo. Y de miedo a él. Pero, es curioso, los solemos percibir de modo diferente. Resulta que si el riesgo es cotidiano suele resultarnos más aceptable que si es esporádico. Como si exponernos nos vacunara. Y solemos tener más miedo hacia situaciones que se producen rara vez o nunca. Una persona percibe que un riesgo voluntario es menor que otro no voluntario, y que un riesgo controlable es menor que otro incontrolable. Nuestra experiencia previa también influye y, como consecuencia, diferentes personas perciben el riesgo de modos distintos.

La mayoría de nuestros miedos nunca se cumplen, y lo que nos mata o daña  o arruina suele ser algo que no tememos tanto. De ahí que intentemos, como siempre hace la ciencia, crear conocimiento objetivo alrededor del riesgos. Porque nuestra percepción no es una buena guía.

El riesgo está hecho de componentes que se pueden calcular. Fundamentalmente tres:

  • Peligrosidad. Que consiste en la probabilidad de que algo ocurra en función de las series temporales históricas. Y qué severidad corresponde a cada probabilidad. Porque las tormentas débiles son mucho más frecuentes que las tormentas fuertes. En general esto no lo podemos modificar. Aunque en realidad, sí. Estamos provocando un cambio global en el que el clima, pero muchos otros parámetros planetarios, están siendo alterados. Hay riesgos que están cambiando tanto probabilidad como severidad.
  • Exposición. Que es el inventario de bienes y personas que pueden ser potencialmente afectados por el riesgo. Indica todo lo que se puede perder. Podemos intervenir con la gestión de territorio, planificando qué actividades tendrán lugar en qué sitios o en qué sitios no, cuándo o cuándo no.
  • Vulnerabilidad. Que asocia qué de lo que se posee se puede perder para un riesgo con una peligrosidad concreta. Porque pueden existir medidas que protejan o prevengan, y entonces, aunque haya mucha peligrosidad y exposición, gracias a ellas rebajaríamos la vulnerabilidad. Esas medidas son muy diversas y varían desde un muro de contención a asegurar la cosecha con una empresa aseguradora.
Una manera de calcular los riesgos sería multiplicar todos esos factores.
R = P x E x V
En función de los resultados obtenidos, podemos tomar decisiones. Este enfoque se puede aplicar a todos los riesgos, sea cual sea su origen.
Fuente: Desastre

¿Podrías estimar la peligrosidad, exposición y vulnerabilidad de esta situación?

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Variedad estructural de virus
Tomado de Biología Ne

Los virus tienen dos formas: la intracelular y la extracelular. Nuestra imagen habitual de ellos, con una cápsida proteica que contiene el ácido nucleico, incluso con una membrana rodeando a la cápsida, se corresponde, con la forma extracelular. Es lo que conocemos como virión. Y se trata de una forma inerte. No tiene metabolismo, no ejecuta otra función vital que no sea la relación. Y esta de una manera muy reducida. Se limita a reconocer a su diana, nada más. No incorpora ninguna otra información del exterior.

El virión se puede entender como la forma de viaje del virus. Desde una célula hasta la siguiente. Un viaje que puede durar segundos o años. Quién sabe si siglos o milenios…

Una forma al servicio del viaje que tenga que hacer, pero también al servicio de la entrada en la célula cuando la encuentre, cuando finalice su viaje. Y ahí hay diversidad de estructuras. Hay viriones con cápsidas helicoidales, icosaédricas, complejas (que mezclan la estructura helicoidal y la icosaédrica), con envuelta membranosa y sin ella…

La forma intracelular no tiene cápsida. Se trata de su ácido nucleico desnudo. Pero metabólicamente activo. Capaz de poner en marcha su herencia. Que consiste en apoderarse de la maquinaria celular para la replicación y la síntesis de sus proteínas. O bien, integrarse en el genoma y hacer un uso moderado y prolongado en el tiempo de esa maquinaria celular.

Sin embargo, hay virus que no necesitan del virión para viajar de una célula a otra dentro de un mismo organismo. Porque pueden hacer que la célula infectada se fusione con una célula intacta y así contagiarla. El virión lo reservan para cuando tengan que salir de ese organismo y llegar a otro.

Estrategias víricas
Tomado de Wikipedia

Es asombroso que los virus puedan lograr su plan de vida con tan pocos genes, con genomas tan pequeños. Asombroso e intimidante. Por el daño que nos puede hacer. Asombroso y esperanzador. Por cómo podemos aprovecharlo.

A diferencia de las células, cuya herencia reside en ADN de doble cadena, los virus son mucho más versátiles. Siguiendo las ideas de Baltimore, que para eso fue premio Nobel, nos encontramos varias clases.

Los hay con ADN de doble cadena, sí, la clase I. Que pueden empezar a funcionar en cuanto entran en la célula y encuentran una ARNpol. Pero también los hay con ADN de cadena sencilla. La clase II. Cadena sencilla de lectura directa (ADN+). Incluso uno (el TTV de humanos) de cadena sencilla de hebra molde (ADN-). En cualquier caso, los virus de ADN de cadena sencilla, antes poder empezar a inducir a la célula a que produzca ARN, han de completarse. Porque la ARNpol solo lee ADN de cadena doble.

Pero el material genético de los virus también puede ser ARN. Con una diversidad de estrategias asombrosa.

Con ARN de cadena sencilla de lectura directa (ARN+). Es decir, que pueden ser leídos como ARNm por la célula. Pero como la célula no puede fabricar ARN sin ADN, deben contar con los planos para su propia ARN replicasa (ARNpol dependiente de ARN), que sí puede fabricar ARN a partir de ARN. Pero ese ARN que elabora es el complementario, no el del virus. Queda unido a la ARN replicasa para producir, ahora sí, las cadenas complementarias de la complementaria. Es decir, las cadenas ARN+. Que funcionarán como ARNm y como ARN que incorporar al virión. Es la clase IV.

También hay virus de ARN de cadena sencilla pero con hebra molde (ARN-). Esos tienen que llevar dentro del virión una enzima ya elaborada: una ARN replicasa, como en el caso anterior. Su virión no solo porta ácidos nucleicos, sino una proteína activa, que inyecta a la célula (menos mal que Hersey y Chase no hicieron su experimento con este tipo de virus). Este tipo de virus, al inyectar su ARN-, comienzan a fabricar ARN+. Que usan de dos modos: como ARNm para elaborar las proteínas víricas; como molde para el ARN- que entrará en el virión. Es la clase V.

Pero también hay virus de ARN de cadena doble. Que tienen que llevar su propia ARN replicasa dentro del virión. Una replicasa capaz de producir tanto ARN+, que actuará de ARNm, como ARN-. Que se juntará con el ARN+ para formar cadenas dobles que incorporar al interior de los viriones. Es la clase III.

Finalmente están los retrovirus. La clase VI. Que portan ARN+ pero que, para poder convertirlo en información que la célula pueda manejar, fabrican ADN. Que luego será el encargado de servir de plantilla para los ARNm y los que haya que incluir en el virión. Para eso necesitan una enzima especial, capaz de hacer que la información pase de ARN a ADN: la reversotranscriptasa. Una ADNpol dependiente de ARN. Una enzima que también ha servido para revolucionar la biotecnología.

No te cuento más estrategias para no agobiarte. Pero que sepas que existe una clase VII de virus. Que, aun siendo de ADN de cadena doble, se convierten en ARN para luego, mediante una reversotranscriptasa, volver a elaborar ADN. O los ambivirus, que portan una cadena mixta de ADN y ARN…

Como puedes ver, todo tipo de estrategias para abordar el dogma central de la biología molecular. Desde hacer fluir la información siguiéndolo, hasta hacer que la información vaya a la inversa, pasando por el rodeo de fabricar ARN a partir de ARN. Sin embargo, sea cual sea su estrategia, un virus siempre hará uso de la maquinaria de traducción celular, de sus ribosomas, para que la información que contiene llegue a convertirse en proteínas.

Cómo llegue esa información a manos de los ribosomas es lo que es diverso.

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Dogma central de la biología molecular inicial
Tomado de UCM Genética
Dogma central de la biología molecular revisado
Tomado de UCM Genética

Tras muchos años de investigación y discusión aún no hemos decidido si los virus son organismos vivos o no. Pero sí estamos de acuerdo en una cosa: si son vida, no son vida autónoma. Dependen de células para ejecutar el dogma central de la biología molecular. Y, con él, las funciones vitales de reproducción (fabricar nuevo ADN viral), nutrición (incorporar elementos a su estructura) y evolución (experimentar cambios en su material hereditario que se traduzcan en reproducción diferencial). En cambio, para la función de relación siempre son autónomos. Puesto que poseen proteínas mediante cuyas formas reconocerán a sus dianas.

Así, el virus encuentra en la célula un entorno favorable para su forma de vivir. Posee energía, sustancias a partir de las cuales obtener las suyas propias, maquinaria celular que podrá poner a su servicio. Un virus, si está vivo, solo lo está dentro de una célula. Nunca fuera de ella.

Quizá haya que pensar en los virus como seres vivos que saltan la frontera de la vida en ambos sentidos, hacia un lado y hacia otro.

Pero no solo saltando y ya está. Por que usan de modos distintos y diversos el dogma central de la biología molecular. Sí, esa expresión que suena rara, pero que solo quiere describir cómo pasa la información de unas moléculas a otras. Eso que parecía tan sencillo cuando mirábamos a las células, pero que se complica enormemente al añadir a los virus.

Y pueden hacer todo esto de dos formas. Una, de un modo destructivo para la célula. Replicándose masivamente. Con lo cual se convierten en causa de enfermedad y muerte para los organismos. O no. O también pueden integrarse en ella. Replicándose pausadamente. Y también replicándose cuando la célula lo hace. Y, de ese modo, en ocasiones, conferirle propiedades nuevas, cambiar a la propia célula. Porque los virus, al replicarse, pueden arrastrar genes consigo. Genes que pasan de un organismo a otro. Genes que enriquecen las respuestas que puede dar la célula infectada pero también su patrimonio hereditario. Es lo que se denomina herencia horizontal, independiente de la reproducción. Aún hoy discutimos qué papel ha jugado y juega en la evolución.

Es cierto que todos los virus pueden comportarse de modo destructivo. Y también es cierto que no todos pueden comportarse de manera integrada.

Esas capacidades extraordinarias de los virus hacen que podamos considerarlos herramientas biotecnológicas. Capaces de portar un gen que les hayamos confiado hacia el interior del genoma de un ser vivo elegido por nosotros. Son una de nuestras armas más potentes para transformar a los seres vivos que deseemos transformar en nuestro beneficio. Incluidos nosotros. Comprender y dominar los virus, domesticarlos, puede significar adquirir un poder inmenso para manipular la biosfera. Otra cuestión es cómo usar bien ese poder…

Se calcula que el número de virus excede al de células en un factor de 10. Si fueran vida, si los consideráramos así, serían, con mucho, la forma más abundante de vida del planeta. Y ninguna célula está a salvo de ellos. Ninguna. Que sepamos.

Por tanto, si son vida, deben ser una forma de vida evolucionada a partir de lo que consideramos “vida normal”. Porque sin células no puede haber virus.

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