Blog de José Luis Castillo

Esta entrada es bilíngüe.

El transcriptoma es algo que me llama la atención.Es una palabra rara, pero un concepto muy sencillo: qué genes se están expresando en una célula dada en un momento dado. Y no sólo es un concepto sencillo. También es un concepto importante. No sólo porque cuenta qué está haciendo una célula, sino porque nos permite comparar lo que hacen unas y otras.

Que es exactamente lo que ha realizado el equipo de Heather Hirsch. Encontrar qué genes se expresan en células malignizadas, transformadas tumoralmente. Y luego compararlos con los que se expresan en condiciones de inflamación, respuesta inmune. Y, sorpresa, algunos de esos genes intervienen decisivamente en el metabolismo de los lípidos.

Several observations indicate that various human diseases might be biologically connected. In particular, some data suggest that metabolic, inflammatory and autoimmune diseases increase the risk of developing cancer.

Heather Hirsch and colleagues generated expression profiles of cell transformation to produce the ‘cancer gene signature’ (CGS), comprising 343 differentially expressed genes, which was validated by literature mining (…to be…) associated with cancer.

The genes in the CGS that associated with the widest range of cancer types were predominantly those involved in inflammation. Next they identified three groups of biofunctions and diseases that correlated with the CGS: cancer-related, inflammation and immunity, and, unexpectedly, lipid metabolism. They also found that the CGS overlapped with published expression profiles from individuals with obesity, atherosclerosis and metabolic syndrome.

Esto sugiere que podrían ser útiles contra cánceres aquellos fármacos que se aplican a enfermedades relacionadas con procesos regulados por esos genes. Cosa que realmente oucrre en experimetos con ratones, donde suprimen o retrasan el crecimiento tumoral.

This suggests that drugs used to treat one disease could be used to treat cancer (or other diseases). Therefore, the authors tested the ability of 13 drugs, including metformin, which are used to treat patients with metabolic syndrome (among others), to inhibit the transformation of cells. They found that drugs  either suppressed (metformin and sulindac) or delayed (cerulenin and simvastatin) tumour growth.

Además, se han identificado genes concretos, del metabolismo de los lípidos, cuya expresión limita el crecimiento de algunos tumores al bloquearse. Esos genes no estaban asociados a cáncer antes y es este estudio el que lo ha hecho.

The CGS includes several genes not previously associated with cancer. When expression of these genes was knocked down by small interfering RNA in either model, four of the nine genes shown to be important for transformation were involved in lipid metabolism: OLR1, SNAP23, VAMP4 and SCD. Of these, knock down of OLR1, which is overexpressed in patients with atherosclerosis, had the strongest effect on transformation, and genes involved in inflammation and the response to hypoxia were downregulated when OLR1 expression was knocked down. The growth of (some) tumours was inhibited by treatment of mice with Olr1 small interfering RNA.

Eso significa que hemos encontrado una vía más para abordar la enfermedad. Una vía en la que la desregulación del metabolismo lipídico puede tener mucho que ver con el desarrollo de la enfermedad. Una vía con nuevas dianas y nuevas implicaciones. Sí, la relación entre cáncer y metabolismo de lípidos ha sido toda una sorpresa (y, de rebote, también, la relación entre metabolismo de lípidos e inflamación).

Therefore, the authors suggest that the lipid metabolism pathways might be coordinately deregulated in cancer and other inflammatory and metabolic diseases, the pathogenesis of which may indeed overlap.

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Esos nombres no te dirán nada, probablemente. SARM y SAVR. Pues mejor para ti. Porque nadie quiere conocerlas. Todos las temen aún sin saber quiénes son. Son cepas bacterianas multirresistentes a antibióticos. Es decir, que cuando te infectan, o gana tu cuerpo, sin ayuda, o pierde.

Fuente: http://tinyurl.com/ygrxf25

Staphylococcus aureus es una bacteria que vive en nosotros y de nosotros. Hombre, tonta no es. Vivir de uno de los animales de más éxito, junto con ratas y cucharachas, pues es un chollo para una bacteria. Bueno, lo era. Hasta que se descubrieron los antibióticos y con ellos el sistema inmune tuvo ayuda extra para ganar. Pero SARM es una variante de S. aureus que supera los antibióticos (S. aureus resistente a meticilina, quiere decir). Con ella, volvemos al siglo XIX. Cuando la lucha era a muerte y sin ayudas. A ver… Que normalmente nuestro cuerpo gana. Que todos los días estamos sometidos a intentos de infección de múltiples bacterias y no andamos tomando antibióticos. Que nuestro sistema inmune es eficiente. Pero, cuando está decaído, cuando está flojito, cuando la enfermedad se ha producido, pues una ayudita siempre viene bien. Con SARM no existe esa posibilidad (bueno, sí pero muy reducida, que aún nos queda algún antibiótico que la mata).

Y no es sólo que la gente pueda morir. Es que pueden contagiar, propagar la bacteria. Directamente o vía personal hospitalario. Lo cual, por cierto, genera un gasto enorme de recursos. Fíjate en, sin ir más lejos, el coste de tiempo. Porque el personal sanitario que atiende a un enfermo con SARM tiene que lavarse concienzudamente y eso lleva un buen ratito. No sólo por ellos o ellas, no (que también, porque aunque si su sistema inmune está bien le ganarán sin problema y no sufrirán contagio, nunca se sabe), sino para no infectar a otros pacientes, para no propagar la bacteria.

Lo malo es que SARM ha sido la primera gran bacteria resistente. Primero apareció en hospitales, pero hoy está diseminada por el mundo, y aparece habitualmente fuera de hospitales. Y lo que es peor, es lógico imaginar que tras ella vendrán más, vendrán nuevas bacterias resistentes. Lo cual significa que necesitamos nuevos antibióticos. Urgentemente.

¿La razón? Que los médicos estudiaron medicina, pero no biología. Y no tenían ni idea, realmente, de lo que significaba evolución darwiniana. Ya te lo contaba en “Por si (o cuando) los antibióticos fallan“. Y se recetaron alegremente. Y se tomaron mal. Claro, las resistencias tenían que venir.

Fuente: http://tinyurl.com/yjetpqg

Las bacterias usan tres estrategias básicas para hacerse resistentes. Una es cambiar la molécula a la que se une el antibiótico y así impedir su acción. Otra es fabricar un enzima que sea capaz de alterar el antibiótico e inutilizarlo. La tercera consiste en expulsar el fármaco del interior bacteriano, si es allí donde actúa. Esas capacidades se pueden poner en marcha por evolución darwiniana al activar una serie de genes de emergencia que le permite a las bacterias barajar sus genes y crear, por azar, alguna capacidad nueva. O también pueden adquirirla procedente de otra bacteria que ya la tuviera (en un mecanismo que se llama transferencia horizontal por plásmidos, que son pequeños trozos de ADN circular de los que una bacteria puede prescindir y pasárselos a otra).

Esas estrategias hacen de las resistencias a antibióticos un peligro potencial muy grande. Porque cuantos más antibióticos usemos, mayores son las probabilidades de crear bacterias resistentes. Y cuantas más bacterias resistentes existan, mayores son las probabilidades que se pasen unas a otras los genes responsables de ese poder. De hecho, en 2002 ya se observó a una especie llamada Enterococcus faecalis portanto los genes de resistencia de SARM. No es una buena noticia, no. Y tampoco lo es que muchas de estas bacterias se han convertido en habitantes permanentes de muchas UCIs. En las que pueden cocolonizar (es decir, invadir simultáneamente) a un paciente. Y la lista de resistentes está creciendo. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii… Aunque te parezcan nombres raros, son bacterias muy comunes.

¿Qué podemos hacer?

Aunque la respuesta parece fácil (crear nuevos antibióticos), no lo es. Porque entre 1962 y 2000 no se generó ninguna clase nueva de antibiótico. Ninguna. Sí variantes de los que conocíamos, pero nada realmente nuevo. Que es, precisamente, lo que necesitamos. Y hay que tirar de nuevas técnicas para crear nuevos antibióticos. Porque usar las viejas (recolectar muestras de suelo a ver qué bacterias y qué hongos producen antibióticos allí, e ir probándolos en experimentos de laboratorio, para descartar los tóxicos y los ineficientes) no ha generado nada nuevo en 50 años.

Entonces… ¿qué podemos hacer?

Pues se está abriendo un camino al que han llamado minería genómica. Que avanza en varios frentes.

P.ej., se podría intentar conocer mejor al enemigo, comprender mejor qué enzimas emplea una bacteria en su actividad diaria, en las acciones cotidianas que le permiten sobrevivir. Y luego, con esa información, ir a bases de datos moleculares en la busca de sustancias que ya conozcamos y que perturben esas enzimas, que las bloqueen. Sustancias, incluso, que no sabíamos que podían ser antibióticas. Otra cuestión es cómo lograr que tales sustancias, una vez localizadas, superen la barrera de la pared bacteriana y puedan entrar en el interior de nuestro enemigo.

También se podrían recolectar los genes de bacterias que se sabe que producen antibióticos y pasárselas a otras, fáciles de cultivar. Incluso modificando los genes a nuestra conveniencia. Pero para eso hay que secuenciar a gran escala los genomas de tales bacterias productoras (p.ej mixobacterias, actinomicetes marinos, etc.), implicando y coordinando a muchos laboratorios de investigación.

O en vez de luchar directamente contra la bacteria, podríamos potenciar nuestro sistema inmune. Sí, sí, ese que cada día, todos los días, lucha y gana. Ese que sólo pierde de vez en cuando.

También es interesante estudiar asociaciones de seres vivos, en las que uno de ellos porta una cepa bacteriana o fúngica capaz de matar a otra que es su enemiga. ¡Quién nos iba a decir que los escarabajos portaban hongos y bacterias para luchar contra los hongos y bacterias que viven en los pinos y así poder devorarlos! Y es que la evolución ha producido millones de asociaciones animal-bacteria o planta-bacteria que funcionan con antibióticos.

De hecho, nosotros mismos las tenemos y no las respetamos. Desde luego, no al tomar antibióticos. No es nada raro que, al tomar las medicinas contra una enfermedad infecciosa leve, eliminemos las bacterias normales y beneficiosas de nuestro intestino, dando paso así a posibles infecciones más graves. Por lo tanto, otra línea sería la de fabricar esos fármacos con capacidad de atacar a las especies enemigas y respetar a las amigas, especialmente las de tracto intestinal.

¿Se puede hacer algo más? Pues sí. Domesticar las bacterias patógenas. Amansarlas. Lanzarles sustancias que frenen su actividad pero sin matarlas. Bacteriostáticos se llaman ¿Y por qué querríamos hacer eso? Porque eso puede frenar la generación de resistencias. Ten en cuenta que la evolución darwiniana se basa en reproducción diferencial, en qu eunos tienen más hijos que otros y así logran adaptación. Las bacterias que crean resistentes son muy poquitas en una gran población. Si matamos a las que no tienen resistencia, son las únicas que quedan. Pero si dejamos a las que no tienen resistencia, entonces esas se convierten en competidoras de sus congéneres. Las resistentes tienen que compartir la comida con las normales. Y así su reproducción será muchísimo más lenta. Si es que llegan a predominar en la población (porque tendrían una resistencia a antibióticos, sí, pero no les serviría para nada).

Y sí, hay vías. Se pueden hacer cosas. Pero existe un problema económico. Si la línea de lucha va hacia medicinas muy específicas de determinadas bacterias… ¿qué gana un laboratorio farmacéutico que la cree? Ten en cuenta que son antibóticos de espectro estrecho y por tanto se venderían poco. ¡Ay, la iniciativa privada…! Me temo que este no será su sitio. Más bien, es el lugar de la iniciativa pública, de la sanidad del estado.

Si quieres saber más sobre este tema, en la revista Investigación y Ciencia de septiembre de 2009, Christopher T. Walsh y Michael Fischbach estarán encantados de contarte.

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Acabo de leer una noticia sobre la que no soy capaz de formarme una opinión. Así que con este post te cuento mis dudas. Casi te pido que me aclares tú, con tus opiniones.

Resulta que una corte de justicia italiana ha reducido la pena a un asesino convicto en virtud de que un test genético ha demostrado que es portador de un genotipo relacionado con comportamiento violento. Te recuerdo que el genotipo es qué genes portas, qué genes hay en el núcleo de tus células. Y el genotipo es distinto del fenotipo. El fenotipo es la visión externa, cómo se nota que llevas unos determinados genes. Y eso porque no todo lo que tenemos en el núcleo de nuestras células termina afectándonos. Una cosa es portar un gen y otra muy distinta que tenga consecuencias. No siempre pasa.

La corte de justicia ha empleado los estudios del equipo del genetista Terrie Moffit. En ellos ha detectado que niños sometidos a maltrato pueden terminar mostrando un déficit en un enzima cerebral llamado monoaminooxidasa A (MAOA). Y eso está relacionado con comportamientos agresivos y la comisión de delitos.

Detrás de esta cuestión se abren una serie de flecos importantes. Y sólo podemos hacerles frente a base de integrar conocimiento. Esa es la unica cuestión que tengo clara contándote esto. Puede que el científico necesite parcelar el saber para dominarlo. Pero los no científicos, que somos la mayoría (yo no me considero científicom, desde luego; jamás he aportado nada al conocimiento, sólo lo uso), los no científicos, decía, necesitamos de las relaciones entre ideas para tomar buenas decisiones.

Para empezar, los jueces no son centíficos, pero tendrán que aprender a usar la ciencia. Y, en genética, relación no es causalidad. La causalidad implica que algo provoca otro algo. En genética es dificilísimo encontrar relaciones de causalidad. Si es más sencillo encontrar correlaciones. Es decir, que algo está vinculado con otro algo, sin saber quién es la razón y quién la consecuencia. O incluso, sin saber si ambos son consecuencias de otra razón aún desconocida.

Además, que exista una asociación en algunos casos, o en muchos, no significa que no entren en juego otros genes. Que pudieran compensar el déficit.

O que los genes varían entre grupos étnicos. Como ocurre con con el enzima MAOA. Lo cual significaría que la atenuante aplicada al acusado, de origen magrebí, no valdría para europeos, si se sigue un criterio puramente genético. Desde luego esto es, como mínimo, polémico.

Y, por si fuera poco, la genética es una ciencia que se aplica a grupos, a colecivos. De ellos extrae los datos sobre asociaciones entre genes y características (genotipos y fenotipos). Estamos aún muy lejos de poder entender la genética del comportamiento individual.

O sea, que creo que tomar decisiones penales en torno a relaciones que no están claramente establecidas es arriesgado.

Y encima, la decisión ha sido reducir la pena. No compensar el déficit genético con tratamiento o terapia conductual, no. Sólo reducir la pena.

Fuente: http://tinyurl.com/ykl96rg

Y a mí me preocupa la formación de los jueces. Bueno, la de los jueces y la de todos los que se vean afectados por el mismo problema que ellos. Y es que tradicionalmente se ha dividido la educación en ciencias y letras. La “cagada” del siglo XX, sin duda. ¡No hay ciencias y letras! Esa división, en educación, se debió a que los que suministraban conocimiento eran los científicos, y la educación se organizó en torno a ellos, no en torno a las necesidades reales de los que aprendían. Y los jueces, en general (seguro que hay múltiples casos particulares) son personas educadas como de “letras”. Lo cual significa que su formación científica no ha sido completa, no ha pasado de una formación muy básica. Que pueden haber compensado con autoformación. O no.

Ojalá visiten el blog de Sara y vean su ambigrama, que, por lo menos, a mí, me ha inspirado.

La mayor cantidad de conocimiento nos da más poder, pero hay que aprender a usarlo. La educación no debe reflejar los intereses de los científicos. Ellos son ua parte de la sociedad muy importante, sí. Pero la mayoría de los ciudadanos que se forman en un sistema educativo no van a ser científicos. Tienen otros intereses y su aprendizaje debe seguir otra lógica. La lógica de los usuarios. La de los que emplean la ciencia, no la de los que la crean.

Este ejemplo creo que ilustra un mal uso de la ciencia por un déficit de formación y un mal etendimiento de la naturaleza de la ciencia y de sus límites.

Emiliano Feresin (2009). Lighter sentence for murderer with ‘bad genes’ Nature News : doi:10.1038/news.2009.1050

Caspi, A. (2002). Role of Genotype in the Cycle of Violence in Maltreated Children Science, 297 (5582), 851-854 DOI: 10.1126/science.1072290

Widom CS, & Brzustowicz LM (2006). MAOA and the “cycle of violence:” childhood abuse and neglect, MAOA genotype, and risk for violent and antisocial behavior. Biological psychiatry, 60 (7), 684-9 PMID: 16814261

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Esta entrada es bilingüe.

Tienen mala fama los priones. Mala fama ganada a pulso, como te contaba y veías en “Priones“. Que exista una proteína tan puñetera, capaz de destrozar un cerebro con un simple cambio de forma, puede parecer un error.

A no ser que…

A no ser que reporte alguna ventaja que compense. Que compense mucho.

Y esa ventaja se ha descubierto. Una ventaja tan grande que compensa el peligro de tener una proteína que, si cambia de forma, te fríe las neuronas.

Resulta que la versión normal de la proteína priónica, llamada PrP, tiene una función clave en la detección de olores. Como ha descubierto el equipo de Stuart Firestein al poner a ratones de laboratorio a buscar trocitos de galleta ocultos en el serrín del suelo de la jaula. Ratones KO para esa proteína, o tardaban más, o nunca los encontraron.

They noticed high levels of normal prion protein in the cells that make up the animals’ olfactory systems. Wondering whether the protein might play a role in this sense, the researchers hid bits of peanut butter cookies in the shredded bedding of a cage. They then timed how long it took both normal mice and rodents genetically engineered to not make PrPc to sniff out the snack. Normal mice spent an average of 73 seconds searching for the treat before they found it, three times faster than their PrPc-free counterparts. Six of the 20 PrPc-free mice never found the cookie at all.

Y no sólo eso. Si los investigadores introducían un olor concreto en la jaula, y luego lo cambiaban, los ratones KO para esa proteína no reaccionaban de manera diferente ante el cambio, a diferencia de los ratones normales. Lo que lleva a pensar que no son capaces de diferenciar la novedad del olor habitual. O no muy rápido.

When the researchers piped the same scent of peanut butter into the cage, normal mice spent less time nosing in the direction of the smell as they became used to it. But their sniffers would perk up again when a new scent like vanilla or honey was introduced. The PrPc-free mice acted no differently when presented with a new scent, suggesting they couldn’t discriminate between familiar and novel smells.

Esos ratones KO estaban genéticamente modificados, sí. Pero no inválidos. Sus genes PrP estaban apagados pero podían activarse (¡hay que ver las cosas que hemos aprendido a hacer!). Y al activarse dejaban de actuar como lo estaban haciendo. Sus habilidades eran similares a las de los ratones normales.

The performance of the genetically modified mice improved once the researchers turned on their PrPc-making genes. On the other hand, the PrPc-free mice showed good appetites and appeared healthy overall.

No es que los ratones KO para PrP no sean capaces de oler, no. Es cuestión de eficacia. Sin esa proteína son como miopes para los olores. No los notan a demasiada distancia, no distinguen fácilmente entre ellos. Por lo demás, los ratones KO para PrP se muestran perfectamente saludables. Pero el sentido del olfato es esencial en los mamíferos, como ya te contaba en “Olfato y nuestro pasado“. Sin él, la supervivencia de animales nocturnos queda seriamente comprometida. Y nuestros antepasados fueron animales nocturnos. Encontrar rápidamente los recursos en la oscuridad, identificar la posible amenaza de un depredador que aún está a cierta distancia, buscar pareja, saber que estás entrando en territorio de un rival, todo eso descansa en el olfato.

PrP es una proteína con mala fama, pero que está ahí por algo. Probablemente, sea responsable directa de un gran éxito evolutivo. El nuestro.

The normal prion protein plays a role in an animal’s sense of smell is an important contribution, because it pegs the protein to an actual neurophysiological process.

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Si a los ratones de laboratorio se les bloquea la expresión de un gen, llamado Klotho, padecen síndrome de envejecimiento. Si ese gen se sobreexpresa, el ratón vive más.

¡Uf!

Hay que mirar a Klotho y averiguar qué hace. Sin más remedio. Para empezar, se trata de un receptor de membrana de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina-1) una de las moléculas más empleadas por las células para comunicarse.

Volvemos a lo de muchas entradas. Saber qué genes hay es como tener una foto de un teléfono móvil. No te dice nada de las conversaciones. Pero es un punto de partida. Ahora hay qué averiguar qué se están diciendo unas células a otras gracias a los productos de sus genes, qué significan esos mensajes y qué pasa si los modificamos.

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